Масштабний генетичний аналіз понад 900 000 людей показав, що певні ділянки ДНК з часом стають дедалі більш нестабільними. Ці ділянки складаються з дуже коротких послідовностей, які повторюються знову і знову, і дослідження показує, що вони мають тенденцію до збільшення з віком. Дослідники також виявили, що поширені спадкові генетичні відмінності можуть сильно впливати на швидкість цього розширення, прискорюючи або уповільнюючи його до чотирьох разів. У деяких випадках розширені повтори ДНК були пов’язані з серйозними захворюваннями, включаючи ниркову недостатність та захворювання печінки.
Розширені повтори ДНК відповідають за понад 60 спадкових захворювань. Ці стани розвиваються, коли повторювані генетичні послідовності подовжуються понад нормальні межі та перешкоджають здоровому функціонуванню клітин. Прикладами є хвороба Хантінгтона, міотонічна дистрофія та деякі форми БАС.
Хоча більшість людей несуть повтори ДНК, які повільно розширюються протягом життя, вчені раніше не досліджували, наскільки поширена ця нестабільність або які гени її контролюють, використовуючи великі набори даних біобанків. Це дослідження показує, що розширення повторів набагато частіше, ніж вважалося раніше. Він також ідентифікує десятки генів, що беруть участь у регуляції цього процесу, створюючи нові можливості для розробки методів лікування, які могли б уповільнити прогресування захворювання.
Як дослідники вивчали майже мільйон геномів
Дослідницька група, до складу якої входили вчені з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, Інституту Броуда та Гарвардської медичної школи, проаналізувала дані секвенування всього геному 490 416 учасників британського біобанку та 414 830 учасників дослідницької програми «Всі ми». Для проведення аналізу вони розробили нові обчислювальні підходи, здатні вимірювати довжину та нестабільність повторів ДНК за допомогою стандартних даних секвенування.
Використовуючи ці інструменти, команда дослідила 356 131 змінних сайтів повторів по всьому геному людини. Вони відстежували, як змінювалася довжина повторів з віком у клітинах крові, та визначили успадковані генетичні варіанти, які впливали на швидкість розширення. Дослідники також шукали зв’язки між розширенням повторів і тисячами наслідків захворювань, щоб виявити раніше невідомі зв’язки з хворобами людини.
Ключові висновки щодо нестабільності повторів ДНК
Дослідження показало, що поширені повтори ДНК у клітинах крові послідовно розширюються з віком. Дослідники визначили 29 ділянок геному, де успадковані генетичні варіанти змінювали швидкість розширення повторів, з відмінностями до чотирьох разів між особами з найвищими та найнижчими показниками генетичного ризику.
Одним з несподіваних результатів було те, що ті самі гени репарації ДНК поводилися неоднорідно. Генетичні варіанти, які допомагали стабілізувати деякі повтори, робили інші повтори більш нестабільними. Дослідники також виявили нещодавно виявлене порушення розширення повторів, що включає ген GLS. Розширення цього гена, яке спостерігається приблизно у 0,03% людей, було пов’язане з 14-кратним збільшенням ризику тяжких захворювань нирок та 3-кратним збільшенням ризику захворювань печінки.
Що ці результати означають для майбутніх досліджень
Результати свідчать про те, що вимірювання розширення повторів ДНК у крові може служити корисним біомаркером для оцінки майбутніх методів лікування, розроблених для уповільнення росту повторів при таких захворюваннях, як хвороба Хантінгтона. Обчислювальні інструменти, розроблені для цього дослідження, тепер можна застосовувати до інших великих наборів даних біобанків для виявлення додаткових нестабільних повторів ДНК та пов’язаних з ними ризиків захворювань.
Дослідники зазначають, що знадобляться подальші механістичні дослідження, щоб зрозуміти, чому одні й ті ж генетичні модифікатори можуть мати протилежний вплив на різні повтори. Ці зусилля будуть зосереджені на тому, як процеси репарації ДНК відрізняються залежно від типу клітин та генетичного контексту. Відкриття захворювань нирок і печінки, пов’язаних з розширенням повторів GLS, також свідчить про те, що в існуючих генетичних даних можуть бути приховані додаткові, раніше нерозпізнані порушення розширення повторів.
Експертна думка щодо результатів
«Ми виявили, що більшість геномів людини містять повторювані елементи, які розширюються з віком», — сказала Марго Л. А. Хюджоель, доктор філософії, провідний автор дослідження та доцент кафедр генетики людини та обчислювальної медицини Медичної школи Девіда Геффена при Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі. «Сильний генетичний контроль цього розширення, коли повтори у деяких людей розширюються в чотири рази швидше, ніж в інших, вказує на можливості для терапевтичного втручання. Ці природні генетичні модифікатори показують нам, які молекулярні шляхи можна було б націлити на уповільнення розширення повторів при захворюваннях».
Марго Л. А. Худжоел (UCLA та лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа), Роберт Е. Хандсакер (Інститут Броуда та Гарвардська медична школа), Девід Танг (лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа), Нолан Камітакі (лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа), Ронен Е. Мукамель (лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа), Сімоне Рубіначчі (лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа та Інститут молекулярної медицини Фінляндії), П’єр Франческо Паламара (Оксфордський університет), Стівен А. МакКерролл (Інститут Броуда та Гарвардська медична школа), По-Ру Лох (лікарня Бригама та жінок/Гарвардська медична школа та Брод) Інститут).
M.L.A.H. була підтримана стипендією NIH США F32 HL160061; R.E.H. та S.A.M. – грантом NIH США R01 HG006855; D.T. – грантом на навчання NIH США T32 HG002295; N.K. – грантом на навчання NIH США T32 HG002295 та стипендією F31 DE034283; R.E.M. – грантом NIH США K25 HL150334; S.R. – стипендією на мобільність постдокторантів Швейцарського національного наукового фонду; P.F.P. – стартовим грантом ERC № 850869; та P.-R.L. – грантами NIH США R56 HG012698, R01 HG013110 та UM1 DA058230, а також премією Burroughs Wellcome Fund Career Award. Дослідницька програма «Всі ми» підтримується NIH. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
